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2016年02月18日 星期四 23:57:08

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善用基因編輯 揪出實驗盲點

文/楊奇凡(鑽石生技投資分析室研究員)

上(9)月12日,美國冷泉港實驗室的Jason Sheltzer教授以CRISPR-Cas9基因編輯技術證實,六個廣為人知的腫瘤治療靶點竟然是錯的。諷刺的是,目前已知有十個藥物,其中七個在臨床階段,正根據錯誤的靶點與機制進行開發,牽連29項臨床試驗與上千位受試者。消息一出震驚全球。

六個有問題的靶點分別為CASP3、HDAC6、MAPK14、PAK4、PBK以及PIM1。十種藥物分別為針對CASP3的1541B與PAC-1、針對HDAC6的Citarinostat與Ricolinostat、針對MAPK14的Ralimetinib與SCIO-469、針對PAK4的PF-03758309、針對PBK的OTS514與OTS964,以及針對PIM1的SGI-1776。其中不乏國際知名大廠如輝瑞(Pfizer)與今年初已被BMS併購的旗下產品的賽基(Celgene),產品開發前景蒙塵。

兩年前基因編輯技術興起後, Sheltzer開始嘗試將CRISPR技術應於腫瘤治療,選定了經全球多個實驗室與數十篇重要論文驗證,對癌細胞生長至關重要的靶點MELK(maternal embryonic leucine zipper kinase)進行實驗。但當Sheltzer以CRISPR將MELK基因剔除後卻發現,沒有MELK基因竟也不影響癌細胞生長。此外,在沒有MELK基因的存在下,OTS167藥物(臨床二期試驗中的MELK抑制劑)卻仍能有效抑制癌細胞生長。換句話說,OTS167的抗癌機制與MELK無關,而是因「脫靶效應」影響了其他機制,此重大成果發表於2017年的《eLife》雜誌。

Sheltzer曾表示,錯誤的根源可能是研究方法所造成,臨床試驗中的許多靶點,往往是由五到十年前的舊技術所發現。當時為確認靶點,學界常使用一種名為RNAi的技術,認為此技術能達到專一性的靶點基因抑制。然而實驗卻證實,早期未成熟的RNAi技術常發生脫靶效應,除抑制目標基因外,也會影響其他序列相近的基因。因此,使用相對精準的CRISPR技術剔除靶點基因時,問題才會浮現。

意識到問題的嚴重性,Sheltzer決定對更多具類似背景的臨床藥物進行測試。本次公布的六個腫瘤靶點在經過CRISPR技術逐一驗證後,同樣被證實並非治療靶點。Sheltzer更以可行的實驗設計,成功找出部分藥物的真實靶點,例如原來被認為是抑制PBK的藥物-OTS 964,Sheltzer找出此藥真正的功能性靶點是與細胞生長分化相關的CDK11蛋白。然而,科學界至今對CDK11蛋白所知仍十分有限。

任職於丹娜.法伯癌症研究所的美國國家科學院院士William Kaelin教授在接受《Science》採訪時表示,Sheltzer的研究解釋了許多抗癌藥物在臨床試驗中失敗的原因,為藥物研發工作者提供了極為重要的資訊。MD Anderson癌症中心的Traver Hart教授認為,應盡快將早期RNAi技術所發現的「假靶點」從藥物研發管線?#26143;?#38500;。此外,鑑於CRISPR本身也會發生脫靶效應,因此應?#39640;^其他技術反覆驗證靶點的正確性。

靶點選擇是抗癌藥物開發的關鍵,錯誤的靶點認知下,適應症的選擇與臨床試驗方向可能全錯。政府的法規評價單位卻可能因此誤判藥物的毒性風險與副作用。隨時間累積,更可能致使全球的研發資源投入錯誤方向。

根據《JAMA Internal Medicine》於2017年所公布的研發經費統計,一個癌症新藥的開發,平均耗時上看15年,耗資達6.48億美元。根據2018年《Biostatistics》的文獻統計,癌症藥物的開發成功率只有3.4%,因此各大藥廠無不如履薄冰。

Sheltzer的研究證明,面對新靶點時更須謹慎,因為即使是經過國際一流指標實驗室反覆驗證後的靶點,也可能是錯的。

一個正確的新靶點,帶動的可能是年銷數百億美元的藥物,例如PD1藥物,但錯了也可能讓整批藥物陪葬。觀察國際交易?#35206;?#38627;發現,機制愈清楚,可預測性愈高的藥物,大藥廠購買意願也愈高,原因就在風險。資本雄厚的大藥廠?#26143;?#22914;此,中小資本的臺灣藥企更應盡力將成功率極大化,風險極小化。在保留彈性與創意的同時,更應對任何證據抱持疑問、謹慎面對,想得更多才能走得更遠。

(本文由鑽石生技投資分析室提供)

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